ミダゾラムとジアゼパムの違い｜正反対だから、並べて覚える

ミダゾラムとジアゼパムは同じベンゾジアゼピンなのに、筋注できるかどうかも、猫での効き方も大きく違います。だから片方だけ覚えると必ず混乱します。この記事では2つを並べて、用量、投与ルートが分かれる理由、猫で作用が延びるのはどちらか、そして拮抗薬フルマゼニルまでを対比で整理します。動物看護師の方に向けて書いています。読み終えるころには、どちらを選ぶかの基準が持てるようになります。

麻酔ではミダゾラム、発作ではジアゼパムが多い

ミダゾラムとジアゼパムは、どちらもベンゾジアゼピンで、作用の中身はよく似ています。

それでも、麻酔中に使うとしたら基本的にはミダゾラムが多いだろうと私は思っています。ジアゼパムも使おうと思えば使えるのですが、使いづらい部分がいくつかあり、どちらかというと発作の管理でよく使われるのではないか、というのが個人的な印象です。

面白いのは、この2剤が正反対の特徴を持っている場面がいくつもあることです。片方を覚えるともう片方が思い出せる。だからこの回は、最初から最後まで対比で進めます。

用量の目安

同じ量で使うと、ミダゾラムのほうが強く作用が出ます。ただし教科書的には、鎮静・前投薬として使う量そのものは、2剤でそんなに大きく変わりません。

	ミダゾラム	ジアゼパム
鎮静・前投薬（IV）	0.1〜0.4 mg/kg	0.1〜0.4 mg/kg
発作管理（IV／犬）	0.2〜0.4 mg/kg	0.5〜1 mg/kg
発作管理（IV／猫）	0.07〜0.2 mg/kg	0.25〜0.5 mg/kg
発作管理（IV 以外）	鼻腔内 0.2 mg/kg（犬）	直腸内犬 1〜2 mg/kg・猫 1 mg/kg

発作管理の用量は、出典によって幅があります。麻酔の教科書（VAA 6e）は犬猫とも 0.5〜1 mg/kg と幅広く書いていますが、神経内科側（Ettinger 8e）は上の表のように猫を犬の半分以下に取ります。とくにミダゾラムは差が大きいので、猫では低いほうから入れて効果を見る、という運用が安全です。必ず自院のプロトコルと、使用する製剤の濃度を確認してください。

ミダゾラムも発作に使えますし、ジアゼパムも鎮静に使えます。「発作ならこちら」と1対1で決まっているわけではありません。なぜ発作でジアゼパムが選ばれやすいのかは、作用時間の話まで進むと見えてきます。

投与ルートが違う

ここが、最初に出てくる大きな差です。

	ミダゾラム	ジアゼパム
静脈内（IV）	○	○
筋肉内（IM）	○	基本的に推奨されない
皮下（SC・サブQ）	可（ただし筋注・鼻腔内ほど吸収のデータが揃っていない）	基本的に推奨されない
その他	鼻腔内（アトマイザーで噴霧）	直腸内

ミダゾラムは、シリンジの先に霧状に噴霧するキャップ（アトマイザー）を付けて鼻の中に噴霧すると、鼻粘膜から比較的すぐ吸収されます。自宅で発作が起きたときの緊急的な対処として、この鼻腔内投与を処方している病院もあります。

一方ジアゼパムは、直腸内に投与しても吸収されることが知られています。自宅での群発発作の対処として使われる経路です。ただし IV ほど確実ではなく、犬で血中濃度がピークに達するまで10〜15分ほどかかり（IV は約2分、鼻腔内は約5分）、必要量も IV の約2倍になります。

なぜミダゾラムは筋注・皮下注ができて、ジアゼパムはできないのか。その理由は薬の中身の話なので、後半の「製剤の正体」で扱います。

作用時間と半減期――猫で延びるのはどちらか

作用時間は、ミダゾラムがとても短く、ジアゼパムが長い、という違いがあります。そしてジアゼパムは特に猫で作用が延長するので注意が必要だと言われています。

	ミダゾラム	ジアゼパム
半減期（犬）	約1時間	2〜3時間
半減期（猫）	約1時間（犬とほぼ変わらない）	5〜6時間

この表は、いずれも薬そのものの半減期です。ジアゼパムは活性を持った代謝物がこれよりずっと長く残るので、猫での実際の効き方は表の数字より長くなります（詳しくは代謝の項で）。

この差が、冒頭の使い分けにつながります。発作の管理で薬を頻繁に投与するのは手間がかかります。ジアゼパムなら一度打てば数時間もち、切れてきたら、あるいは発作が出たらまた打つ、という使い方ができます。対してミダゾラムは頻繁な投与が必要なので、どちらかというとすぐ効いてすぐ切れる鎮静薬として使いやすい、という整理になります。猫でジアゼパムだけが延びる理由は、代謝の項で説明します。

体に何が起きるか

GABA_A 受容体に効く

ベンゾジアゼピンは中枢神経に移行して、プロポフォールと同じ GABA_A（ギャバエー）受容体に作用します。体の中でマイナスの方向、つまり体が休まる方向に働く神経伝達物質に関わる受容体のひとつです。ただし結合する場所は別で、ベンゾジアゼピンは受容体上の専用の認識部位に結合して、本来の GABA の効きを増強します。

鎮静がよく効く相手、効かない相手

鎮静がかかることはありますが、安定して効果が出るのは相手が限られます。

とても若い症例（私の印象では、2週齢くらいまでの子はすごくよく効きます）
とても高齢の症例
状態が非常に悪い症例
小型反芻類（ヤギ、羊、アルパカなど。反芻類はベンゾジアゼピンの感受性が高い動物だと一般に言われています）

こうした相手には、ミダゾラムやジアゼパムでものすごく鎮静がかかると個人的に思っています。

健康な動物では、逆に興奮することがある

経験した方も多いと思いますが、健康な動物では鎮静ではなく逆に興奮してしまう症例が多い印象です。これを逆説的興奮と呼びます。

どのくらいの割合で起こるかは言いづらいのですが、私の体感では、10頭にミダゾラムを前投薬として筋注したとして、4頭くらいは興奮し、4頭くらいは何も変わらず、残りの2頭のうちしっかり鎮静がかかるのは1頭いるかどうか、という感触です（あくまで印象で、正確な発生率を示す数字ではありません）。

これが、ミダゾラムを鎮静薬として使うときの一つのデメリットです。

そのほかの作用

抗不安作用がある
プロポフォールと併用すると導入量を減らせるというデータがある
脳が休まる方向に行くので、脳血流量が減る
抗痙攣作用があるので、痙攣が起きたあとに速効性のある薬として使える
食欲が増す作用がある

食欲の話には、印象的な経験があります。インターンのころ、猫にミダゾラムを前投薬として使ったのですが、ケージにご飯が残っているのを見落としていました。5分ほどして見に行くと、猫がものすごい勢いで食べ始めていました。ベンゾジアゼピンには食欲を増す作用があるのだと実感した瞬間です。

ごく低用量、たとえば 0.05 mg/kg あたりから、この作用が出始めるようです。ただ、食欲を出す目的なら他にも良い薬があるので、そのためにベンゾジアゼピンを使うことはあまりないのではないか、と個人的には思っています。

循環と呼吸への影響は小さい――ただし条件つき

ここがベンゾジアゼピンの大きな長所です。心血管系や呼吸器系にはほとんど影響がないと言われています。そのため、心疾患を持つ動物や、呼吸器に何かトラブルのある動物に対しても非常に使いやすい薬です。

ただし「影響ゼロ」ではありません。高用量、他の中枢抑制薬（オピオイド・プロポフォールなど）との併用、もともと肺に問題のある症例では、呼吸抑制がはっきり出ます。とくにオピオイドとは相乗的に効きます。咽喉頭の筋緊張も落ちるので、短頭種のように上気道が狭い症例では閉塞側に働くこともあります。前投薬のあとは、鎮静がかかっていなくても呼吸様式と SpO2 を見ておくのが安全です。

肝臓は使う――肝疾患と肝性脳症の注意

ミダゾラムもジアゼパムも、主に肝臓の CYP3A で代謝されます。そのため、肝機能が落ちている症例では半減期が延び、覚めが遅くなります。タンパク結合率が非常に高い薬なので、低アルブミン血症では遊離した（実際に効く）割合が上がる点も同じ方向に働きます。

もう一つ大事なのが肝性脳症です。門脈体循環シャントなどで肝性脳症を起こしている症例では、ベンゾジアゼピンで意識障害が悪化したり痙攣が誘発されたりする「逆説的悪化」のリスクが指摘されており、回避が原則とされています。

筋弛緩作用

筋弛緩作用もありますが、これは見え方として逆説的興奮と表裏になります。落ち着いた症例では筋弛緩がよく見え、興奮した症例では見えにくい、という程度の話で、それぞれは別々の作用です。

鎮痛作用は、まったくない

ベンゾジアゼピンに鎮痛作用はありません。オピオイドなどの鎮痛薬と組み合わせることで、はじめて相乗効果を発揮します。また体内では脂溶性が高い薬なので、胎児への移行性が高い点も押さえておきます。ただし移行はするものの、単回投与での新生児への呼吸・循環の抑制は軽微とする報告もあります。避ける／避けないは、施設の方針とセットで決めておくのが現実的です。

猫への経口ジアゼパム

教科書によく書かれているのが、ジアゼパムを錠剤で猫に飲ませると、致死的な肝壊死が起こることがあるという話です。私自身に経験はありませんが、かなり有名な話なので、注意が必要です。

ここで押さえておきたいのは、これが「長く飲ませたから起こる」タイプの副作用ではない点です。報告されているのは特発性（体質性）の急性肝壊死で、発症は投与開始から5日以内。少量・短期間だから大丈夫、とは言えません。猫への経口ジアゼパムは回避が原則で、経口の抗不安薬が要るなら別のベンゾジアゼピン（アルプラゾラム）やガバペンチンが代替に挙がります。

逆に、注射（IV）のジアゼパムで同じ肝壊死が起きたという報告はありません。発作の猫にジアゼパムを静注することまで避ける必要はない、というのが現在の整理です。なお、犬では経口ジアゼパムによる同様の報告はありません。

製剤の正体――投与ルートを決めているのはここ

薬としての特徴が、私は個人的に一番面白いと思っています。日本で動物によく使われているのは、ミダゾラムのドルミカムと、ジアゼパムのホリゾンです。

ミダゾラム――バイアルの中では水溶性、体の中で脂溶性に変わる

さきほど「脂溶性が高い」と書きましたが、実はミダゾラムはバイアルの中にいるときは水溶性です。

ベンゾジアゼピンが共通して持つベンゾジアゼピン環という構造が、バイアルの中では開いたままになっています。開いていると水溶性が増す構造をとるのです。この環を開いたままにしておくために、バイアル内の pH はとても低く保たれていて、だいたい 3〜3.5 くらい（4 を下回る範囲）と言われています。

これを体内に投与すると、体内の pH は 7.3〜7.4 なので、薬のまわりの pH が高くなります。すると環が閉じて脂溶性が増していく。脂溶性が増すぶん組織への移行性が高くなり、中枢神経などに作用しやすくなります。体の中で姿を変えていくところが、ミダゾラムの面白い部分です。

バイアルの中では水溶性であること、さらに後述するプロピレングリコールのような刺激性の高い溶媒が入っていないことから、筋注や皮下注をしても痛くないと言えます。pH の低い水溶性の薬となら、混濁や沈殿を起こさずに混ぜることもできます。とはいえ組み合わせごとに配合変化のデータを確認するのが原則で、「pH が低ければ何とでも混ざる」という意味ではありません。投与ルートがいろいろある理由は、この化学的な構造にあります。

ジアゼパム――もともと脂溶性、だから溶媒が要る

対してジアゼパムは、もともと非常に高い脂溶性を持つ薬です。組織への移行性はもとから高い。

ただ、水溶性の物質と混ぜると細かい顆粒ができてしまうので、脂溶性以外の薬と混ぜるのは基本的にNGとされています。

そして、ジアゼパム自体が脂溶性なので、脂溶性の溶媒に溶かしてあります。溶媒は4種類ほど含まれていて、その1つがプロピレングリコールです。これは浸透圧がとても高く、体の中に打つと痛みや組織のダメージを生じうる溶媒で、溶血のリスクも指摘されています。

ジアゼパムが基本的に IV でだけ使えて、IM やサブQ はダメだという理由は、この溶媒が含まれているからです。

ただし、「IV なら無条件に安全」という意味ではありません。プロピレングリコールは血漿よりはるかに高い浸透圧を持つので、ジアゼパムの静注は 10〜20 秒ほどかけてゆっくり行います。急速静注は循環抑制・不整脈のリスクが指摘されており、血管外に漏れれば組織を強く刺激します。太い血管か、走行中の輸液ラインの側管から入れるほうが安全です。

もう一つ、面白い特徴があります。ジアゼパムはポリ塩化ビニル（PVC）に吸着されます。柔らかいチューブ類や輸液バッグにはこの素材が使われていることがあるので、併用するときは少し注意が必要です。

代謝――猫で差がつくのはここ

吸収されてからの流れは、2剤でほぼ共通です。血中に移行し、効果部位へ移動し、さらに再分布し、肝臓に戻ってきたところで代謝が始まります。この流れで血中濃度が変わっていきます。タンパク結合率は、ミダゾラムもジアゼパムもとても高いです。

差がつくのは、肝臓で最初の酸化を受けたあとに何ができるかです。

	ミダゾラム	ジアゼパム
酸化でできる代謝物	ヒドロキシミダゾラム	デスメチルジアゼパム
代謝物が活性を保ったまま残る時間	短い（猫では例外あり）	非常に長い（猫で約21時間）
次の段階	グルクロン酸抱合 → 水溶性になり尿中へ	グルクロン酸抱合 → 水溶性になり尿中へ
猫での作用時間	犬とほとんど変わらない	延長する

猫はグルクロン酸抱合の能力が犬やヒトより著しく低い（UGT1A6 が機能しない偽遺伝子になっている）ことが知られています。ミダゾラムの場合、最初の酸化を受けた代謝物は長く残らないので、その先の抱合が滞っても作用時間は基本的に延びません。だからミダゾラムの作用時間は犬と猫でほとんど変わらないと言われています。

ただし、これが言えるのは基本的に単回投与の話です。猫では活性代謝物の1-ヒドロキシミダゾラムが本体（半減期約1時間）より長く血中に残り（報告値で約3.5時間）、個体差も大きいことが示されています。反復投与や CRI、腎機能の落ちた症例では、猫でも覚めが延びうると考えておきます。

ジアゼパムの場合はここが違います。活性を保ったデスメチルジアゼパムができるうえに、猫ではその先のグルクロン酸抱合が追いつかないため、デスメチルジアゼパムの血中濃度がどんどん上がっていく。猫で作用時間が延びる理由はここにあります。時間で言えば、ジアゼパムそのものの半減期は犬の2〜3時間に対して猫で5〜6時間です。ただし実際に効き続ける主役は活性代謝物のほうで、デスメチルジアゼパムの半減期は犬の2〜3時間に対して猫では約21時間と報告されています。「猫では倍」ではなく「桁が変わる」と思っておくほうが安全です。

直腸投与が使える理由

経口で投与した薬は、吸収されるとまず肝臓を通り、そこで一度代謝を受けてから全身へ回ります。これを初回通過効果と呼びます。

直腸の下部から吸収された分は、この初回通過効果を大きく受けずに全身へ回ります。ジアゼパムが直腸から投与できるのは、これが理由の一つです。ただし全量が肝臓を迂回するわけではなく、吸収そのものも IV ほど確実ではないので、直腸内の用量は IV より多く設定されます（犬 1〜2 mg/kg、猫 1 mg/kg）。

ちなみにここも正反対で、ミダゾラムは直腸から入れても効きません。在宅の発作対処でミダゾラムを使うなら鼻腔内です。

補足　初回通過効果を受けるのは経口投与で、静脈注射では起こりません。動画では、この点を訂正テロップで補っています。

拮抗薬フルマゼニル

ミダゾラムにもジアゼパムにも拮抗薬があります。フルマゼニルです。

用量の幅はかなり広いのですが、私は 0.01 mg/kg を IV または IM で投与するところから始めることが多いです。

低用量から使う理由は、率直に言って値段です。この薬はとても高く、しかも濃度が薄い（0.1 mg/mL）ため、体重×0.1 mL ほどを打たなければなりません。大型犬に使おうとすると1バイアルくらい必要になり、それだけでアメリカでは1万円ほどかかります。だから少なめの用量から始めて、効果を見ながら徐々に足していく、という使い方をします。

フルマゼニル自体は、ベンゾジアゼピン受容体に結合して効果を発現しない複合体をつくる、競合拮抗の薬として知られています。

使うときに気をつけることが3つあります。

切れて戻ります。フルマゼニルの半減期は約1時間で、ベンゾジアゼピン側より短いことが多いです。とくに猫のジアゼパムのように長く効く相手では、一度起きても再鎮静が起こりえます。打って終わりにせず、そのあとも観察を続け、必要なら追加します。
発作を止める目的で入れたベンゾジアゼピンには、原則かけません。フルマゼニル自体に抗痙攣作用はなく、むしろ抗痙攣作用を打ち消す方向に働きます。
常用薬を確認する。三環系抗うつ薬を併用している症例での急速な拮抗は、痙攣・不整脈のリスクが指摘されています。ベンゾジアゼピンを長期に内服している症例では、離脱症状が出ることがあります。

まとめ

ミダゾラムとジアゼパムは作用の中身は似ているが、投与ルート・作用時間・猫での振る舞いが正反対。対比で覚えると入りやすい
鎮静・前投薬の用量はどちらも 0.1〜0.4 mg/kg（IV）。発作管理の用量は出典で幅があり、猫は犬より低めに取るのが安全側。低いほうから入れて効果を見る
ミダゾラムは筋注・鼻腔内が使える。ジアゼパムは溶媒プロピレングリコールのため基本 IV のみで、その IV も 10〜20 秒かけてゆっくり。在宅対処は、ジアゼパムなら直腸内（IV の約2倍量）、ミダゾラムなら鼻腔内（直腸では効かない）
半減期はミダゾラム約1時間で犬猫ほぼ同じ、ジアゼパムは犬2〜3時間・猫5〜6時間
猫で差がつくのは代謝。ジアゼパムは活性を保ったまま長く残るデスメチルジアゼパムができ、その半減期は猫で約21時間になる
循環・呼吸への影響が小さいのが大きな長所。ただし高用量・オピオイド併用・肺疾患では呼吸抑制が出る。鎮痛作用はゼロで、健康な動物では逆説的興奮が起こりうる
肝臓で代謝される薬なので、肝機能低下例では効果が延びます。肝性脳症の症例では回避が原則
猫への経口ジアゼパムは、特発性の急性肝壊死（発症は5日以内）のため回避。注射のジアゼパムでは同じ報告はない
拮抗薬はフルマゼニル。高価なので少量から始めて足していく。半減期が短く再鎮静があるので、打ったあとも観察を続ける

この記事の元になった講義

VT薬理学セミナー第6回「ミダゾラムとジアゼパムの違い」（19分17秒）
https://youtu.be/cBB7f_KqeNg

講師：風間匠（DVM, MS, DACVAA／米国獣医麻酔疼痛管理専門医）

※本記事は2023年12月に収録した講義をもとに構成しています。薬の効き方や量の考え方は変わりませんが、製剤の入手性や法令上の扱いは収録後に変わっているものがあります。

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